WO2021185238A1 - 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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WO2021185238A1
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group
meso
tautomer
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李心
张志高
陈阳
李之浩
贺峰
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a fused bicyclic derivative represented by the general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and its use as a therapeutic agent, especially as AKT1/
  • AKT1/ The use of 2/3 (AKT pan) inhibitors and the use in the preparation of drugs for the treatment and prevention of tumors.
  • PKT Protein kinase B
  • AKT Protein kinase B
  • AKT can be activated by a series of signals, including growth factors.
  • receptor tyrosine kinase receptor tyrosine kinase
  • PIP2 phosphatidylinositol-4,5-biphosphate
  • PIP3 phosphatidylinositol-4,5-biphosphate
  • PDP3 phosphatidylinositol-dependent kinase 1
  • PDK1 and AKT are recruited to the cell membrane, and then AKT is activated by PDK1.
  • AKT AKT protein
  • the role of AKT in cells is mainly to promote cell proliferation, cause cells to transform from benign to malignant, promote cell movement and invasion, thereby causing tumor cell metastasis and dissemination; and highly active phosphorylated AKT can also inhibit cell apoptosis. It also participates in the mechanism of chemotherapy resistance and affects the effect of clinical treatment. In clinical statistics, tumors with high activity of AKT account for 40% or more of different tumors.
  • AKT1 AKT1
  • AKT2 AKT2
  • AKT3 AKT3 gene knockout mice only show functions related to embryonic brain development, clinical studies have found that the expression of AKT3 is significantly increased in breast cancer and other tumors.
  • preclinical in vitro studies have shown that breast cancer cells will develop drug resistance in the treatment of long-term AKT1/2 selective inhibitor MK2206, and the expression of AKT3 is significantly increased in the drug-resistant cells.
  • Inhibitors for AKT targets have been studied clinically for many years.
  • the selective inhibitors of AKT1/2, MK2206 (Merck) and BAY1125976 (Bayer) have not been successful clinically due to curative effects and toxicity.
  • AKT1/2/3 (AKT pan) inhibitors AZD5363 (AZ) and GDC0068 (Roche) have achieved breakthrough results in clinical phase 2.
  • the combination of them and other anti-cancer drugs can treat triple-negative breast cancer and ER+ breast cancer. And the treatment of prostate cancer has produced obvious effects.
  • the two AKT1/2/3 (AKT pan) inhibitors AZD5363 and GDC0068 have successfully advanced to the phase 3 clinical stage.
  • Patent applications for AKT inhibitors that have been published include WO2006/071819, US8377937, WO2008/075109, US2010120801 and WO2009006040.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or Its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Q is a group of formula (Qa) or (Qb):
  • V is selected from -CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 SCH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 -and -CH 2 N(R a )CH 2 -;
  • Y is N atom or CR 3 ;
  • T is CH or N atom; when Y is CR 3 , T is N atom;
  • R 0 is -C(O)CHR 5 R 6 or -C(O)NHCHR 5 R 6 ;
  • R 1 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, and a halogenated alkyl group;
  • Ring A is a 5-membered heterocyclic group, a 5-membered cycloalkyl group or a 5-membered heteroaryl group;
  • G 1 is selected from CR 4 or N atom
  • R 2 is the same or different, each independently selected from hydrogen atom, oxo group, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 3 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, -NR 7 R 8 , nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, ring Alkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl is optionally selected from amino, -NR 7 R 8 , halogen, alkoxy, haloalkyl, cyano, nitro, hydroxy, Substituted by one or more substituents in hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R a is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 4 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic group , Aryl and heteroaryl;
  • R 5 is selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from -NR 9 R 10 , oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And one or more substituents in the heteroaryl group;
  • R 6 is selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from oxo Group, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by one or more substituents;
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogenated alkyl, halogenated alkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyl Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 9 and R 10 are the same or different and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogenated alkyl, halogenated alkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyl Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer Isomer, or its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt which is a compound represented by general formula (IIaa) or general formula (IIbb) or general formula (IIcc), or its tautomer, internal elimination Rotates, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts:
  • G 2 is CR 4 or N atom
  • the compound represented by the general formula (I) or general formula (IIaa), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer Conformers, diastereomers, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by general formula (IIaa-1) or general formula (IIaa-2), or tautomers thereof Forms, meso, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts:
  • the compound represented by the general formula (I) or the general formula (IIcc), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer Conformers, diastereomers, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIcc-1), or tautomers, mesoisomers, and exoisomers thereof Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts:
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc) and the compound represented by the general formula (IIcc-1) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture of its forms or A pharmaceutically acceptable salt in which R 4 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer Isomer, or its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt which is a compound represented by general formula (IIIaa) or general formula (IIIbb) or general formula (IIIcc), or its tautomer, internal elimination Rotates, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts:
  • Y, R 0 , R 1 , R 2 , q and n are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer Isomer, or its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt which is a compound represented by general formula (IV), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer Forms, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts:
  • R 1 , R 2 , R 6 , R 9 , R 10 , G 1 , rings A, Y, V, T, q, and n are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (IV), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer An isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G 1 is a CH or N atom; preferably, G 1 is a N atom.
  • the compound represented by general formula (IIbb) or general formula (IIcc) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein:
  • Q is selected from the group of formula (Qa) or (Qb):
  • V is selected from -CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -and -CH 2 OCH 2 -;
  • Y is a N atom;
  • T is a N atom;
  • R 0 is R 6 is a phenyl group, wherein the phenyl group is optionally selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy One or more substituents are substituted;
  • R 9 and R 10 are the same or different, and are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • G 1 is a CH or N atom;
  • R 2 is the same or Different, each independently selected from hydrogen atom, oxo group, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C
  • Q is selected from the group of formula (Qa) or (Qb):
  • V is selected from -CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -and -CH 2 OCH 2 -;
  • Y is a N atom;
  • T is a N atom;
  • R 0 is R 6 is a phenyl group, wherein the phenyl group is optionally selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy One or more substituents are substituted;
  • R 9 and R 10 are the same or different, and are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • G 1 is a CH or N atom;
  • R 2 is the same or Different, each independently selected from hydrogen atom, oxo group, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C
  • Typical compounds of the present disclosure include but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to the compound represented by the general formula (IVA) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof Form or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R w is an amino protecting group
  • R 1 , R 2 , R 6 , R 9 , G 1 , rings A, Y, V, T, n, and q are as defined in the general formula (IV).
  • Another aspect of the present disclosure relates to the compound represented by the general formula (IVA) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof Form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R w is tert-butoxycarbonyl.
  • Typical intermediate compounds of the present disclosure include but are not limited to:
  • Boc is tert-butoxycarbonyl
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by the general formula (IIcc-1A) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer , Or its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R h is a hydroxyl protecting group; preferably p-nitrobenzoyl
  • G 1 , Q, R 2 and t are as defined in the compound of general formula (IIcc-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IIcc-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer
  • the method of constructing a structure, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R h is a hydroxyl protecting group; preferably p-nitrobenzoyl
  • G 1 , Q, R 2 and t are as defined in the compound of general formula (IIcc-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Or its mixture form or its pharmaceutically acceptable salt method, the method comprises:
  • the compound of general formula (IVA) removes the amino protecting group to obtain the compound of general formula (IV),
  • R w is an amino protecting group
  • R 10 is a hydrogen atom
  • R 1 , R 2 , R 6 , R 9 , Y, V, T, ring A, G 1 , n, and q are as defined in the general formula (IV).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing the general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), and general formula of the present disclosure.
  • the present disclosure further relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Use of enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in the preparation of drugs for inhibiting AKT1/2/3 (AKT pan) .
  • the present disclosure further relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Use of enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of tumors; preferably, Use in the preparation of medicines for the treatment and/or prevention of cancer.
  • the present disclosure further relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Use of enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diseases or disorders; wherein The disease or condition is selected from ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, glioma, glioma, gastric cancer, fallopian tube cancer, lung cancer, peritoneal tumor, melanoma, brain cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer , Colorectal cancer, lung cancer, kidney cancer,
  • the present disclosure also relates to a method for inhibiting AKT1/2/3 (AKT pan), which comprises administering to a desired patient a therapeutically effective amount of general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-1), and Formula (IIaa-2), General Formula (IIbb), General Formula (IIcc), General Formula (IIcc-1), General Formula (IIIaa), General Formula (IIIbb), General Formula (IIIcc), General Formula (IV) And the compounds shown in Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable salts, or Pharmaceutical composition containing it.
  • AKT1/2/3 AKT1/2/3
  • the present disclosure also relates to a method for treating and/or preventing tumors, preferably, a method for treating and/or preventing cancer, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of general formula (I), general formula (IIaa ), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), General formula (IIIcc), general formula (IV) and compounds shown in Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers or their In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present disclosure also relates to a method for treating and/or preventing a disease or disorder, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula ( IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and table
  • the pharmaceutical composition wherein the disease or condition is preferably selected from ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, glioma, glioma, gastric cancer, fallopian tube cancer, lung cancer, peritoneal tumor, melanoma, brain cancer, Esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, color
  • the present disclosure further relates to a general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc) -1), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and compounds shown in Table A or their tautomers, mesosomes, racemates Isomers, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used as medicines.
  • the present disclosure also relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used as AKT1/2/3 (AKTpan) inhibitors.
  • AKT1/2/3 (AKTpan) inhibitors AKT1/2/3
  • the present disclosure further relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used for the treatment of tumors; preferably, they are used for the treatment of cancer.
  • the tumor described in the present disclosure is selected from melanoma, brain tumor, esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, kidney cancer, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, prostate cancer, skin cancer, nerves Blastoma, glioma, glioma, sarcoma, bone cancer, uterine cancer, endometrial cancer, head and neck tumor, multiple myeloma, B-cell lymphoma, polycythemia vera, leukemia, thyroid tumor , Bladder cancer and gallbladder cancer.
  • the present disclosure further relates to general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), general formula (IIcc-1) ), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb), general formula (IIIcc), general formula (IV) and the compounds shown in Table A or their tautomers, meso forms, racemates, Enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, for the treatment of diseases or disorders; wherein the diseases or disorders are selected from the ovarian Cancer, breast cancer, prostate cancer, glioma, glioma, stomach cancer, fallopian tube cancer, lung cancer, peritoneal tumor, melanoma, brain cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, kidney cancer , Cervical cancer, skin cancer, neuroblastoma
  • the above-mentioned tumor, cancer, disease or disease is preferably AKT1/2/3 mediated tumor, cancer, disease or disease.
  • the active compound can be prepared into a form suitable for administration by any appropriate route, and the composition of the present disclosure can be formulated by conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable carriers. Therefore, the active compounds of the present disclosure can be formulated into various dosage forms for oral administration, injection (for example, intravenous, intramuscular or subcutaneous) administration, inhalation or insufflation administration.
  • the compounds of the present disclosure can also be formulated into sustained-release dosage forms, such as tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, injections, dispersible powders or granules, suppositories, lozenges or syrups.
  • the dosage of the compound or composition used in the treatment methods of the present disclosure will generally vary with the severity of the disease, the weight of the patient, and the relative efficacy of the compound.
  • the active compound is preferably in the form of a unit dose, or in a form in which the patient can self-administer in a single dose.
  • the unit dose of the compound or composition of the present disclosure can be expressed in the form of a tablet, capsule, cachet, bottled syrup, powder, granule, lozenge, suppository, rejuvenated powder or liquid preparation.
  • a suitable unit dose can be 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more excipients selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • the tablet contains the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of tablets for mixing.
  • excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrating agents, binders and lubricants.
  • These tablets may be uncoated or may be coated by known techniques that mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral preparations can also be provided in soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier or oil vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions for mixing. Such excipients are suspending agents, dispersing agents or wetting agents. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • Oil suspensions can be formulated by suspending the active ingredients in vegetable oil or mineral oil.
  • the oil suspension may contain thickeners.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents can be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by adding antioxidants.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be vegetable oil, or mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, and the emulsions can also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
  • Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent and an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • Acceptable solvents or solvents that can be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injection preparation may be a sterile injection oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase.
  • the injection or microemulsion can be injected into the patient's bloodstream by local mass injection. Alternatively, it is best to administer the solution and microemulsion in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compound of the present disclosure.
  • a continuous intravenous delivery device can be used. An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM. 5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above.
  • the sterile injection preparation may also be a sterile injection solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oil can be conveniently used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any blended fixed oil can be used.
  • fatty acids can also be used to prepare injections.
  • the compounds of the present disclosure can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus will melt in the rectum to release the drug.
  • the compounds of the present disclosure can be administered by adding water to prepare water-suspended dispersible powders and granules.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the active ingredient with a dispersing or wetting agent, suspending agent, or one or more preservatives.
  • the dosage of the drug depends on many factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the behavior of the patient. , The patient’s diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, etc.; in addition, the best treatment mode such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound or the type of pharmaceutically acceptable salt can be based on the traditional treatment Scheme to verify.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, more preferably alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and sec-butyl.
  • alkyl group 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent When substituted, the substituent may be substituted at any available attachment point.
  • the substituent is preferably independently selected from the group consisting of D atom, halogen, alkyl, and alkane. Oxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents in.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from D atom, halogen, alkoxy, halogenated alkyl, and halogenated alkoxy Group, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, which is a residue derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which contains 1 A straight or branched chain group of to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, More preferred is an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene examples include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 -) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from alkenyl, alkynyl, and alkoxy.
  • substituents of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, and oxo aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, and oxo.
  • alkenyl refers to an alkyl compound containing at least one carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above. Preferred are alkenyl groups containing 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12) carbon atoms, and more preferred are alkenyl groups containing 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy Group, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkynyl refers to an alkyl compound containing at least one carbon-carbon triple bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above. Preference is given to alkynyl groups containing 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12) carbon atoms, and alkynyl groups containing 2 to 6 carbon atoms are more preferred.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy Group, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 (e.g. 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, preferably containing 3 to 8 carbon atoms (e.g. 3, 4, 5, 6, 7 and 8), more preferably containing 3 to 6 carbon atoms .
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between single rings, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered , 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 5-membered and 6-membered/6-membered bicyclic alkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan). According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring includes the cycloalkyl as described above (including monocyclic, spiro ring, fused ring and bridged ring) fused on an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein it is connected to the parent structure
  • the ring together is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, etc.; preferably indanyl, tetrahydronaphthyl.
  • Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, and alkoxy. , Haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S( O) or S(O) 2 heteroatoms, but not including the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12) ring atoms, of which 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, and 4) are hetero Atom; more preferably contains 3 to 8 ring atoms (e.g.
  • heteroatoms e.g. 1, 2 and 3
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2.3.6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Homopiperazinyl and so on.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, sulfur, and S (O) or S(O) 2 heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bonds, one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S(O) or S(O) 2 and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, one or more of the ring atoms It is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S(O) or S(O) 2 , and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, and 14) yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g. 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring includes the heterocyclic group as described above (including monocyclic, spiro heterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic ring) fused on an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein it is combined with the parent
  • the rings linked together in the structure are heterocyclic groups, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents in the group.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic ring is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 membered , Such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes the aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, and alkyl groups. Oxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents in.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3, and 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members (for example, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members), more preferably 5 or 6 members, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring includes the above-mentioned heteroaryl group fused on an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected with the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, and alkoxy. , Haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents.
  • cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl include residues derived from the removal of one hydrogen atom from the parent ring atom, or the removal of two hydrogens from the same ring atom or two different ring atoms of the parent.
  • the residues derived from atoms are "divalent cycloalkyl", “divalent heterocyclic group", “arylene”, and "heteroarylene”.
  • amino protecting group is to keep the amino group unchanged when other parts of the molecule react, and to protect the amino group with a group that is easy to remove.
  • Non-limiting examples include (trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, allyl, p-methoxybenzyl, and the like. These groups may be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, alkoxy or nitro.
  • the amino protecting group is preferably (trimethylsilyl)ethoxymethyl and tert-butoxycarbonyl.
  • hydroxy protecting group is a suitable group known in the art for protecting a hydroxyl group.
  • the hydroxy protecting group can be (C 1-10 alkyl or aryl) 3 silyl group, for example: triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethyl Silyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.; may be C 1-10 alkyl or substituted alkyl, preferably alkoxy or aryl substituted alkyl, more preferably C 1-6 alkoxy substituted C C 1-6 alkyl substituted with 1-6 alkyl or phenyl, most preferably C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy, for example: methyl, tert-butyl, allyl, benzyl , Methoxymethyl (MOM), ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), etc.; can be (C 1-10
  • cycloalkyloxy refers to cycloalkyl-O-, where cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclyloxy refers to heterocyclyl-O-, wherein heterocyclyl is as defined above.
  • alkylthio refers to alkyl-S-, where alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where the alkyl group is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxyl refers to -OH.
  • mercapto refers to -SH.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl), -C(O)O(cycloalkyl), (alkyl)C(O)O- or (cycloalkyl)C(O ) O-, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • the present disclosure also includes various deuterated forms of general formula (I), general formula (IIaa), general formula (IIaa-1), general formula (IIaa-2), general formula (IIbb), general formula (IIcc), Compounds of general formula (IIcc-1), general formula (IIIaa), general formula (IIIbb) and general formula (IIIcc).
  • Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom.
  • deuterated starting materials can be used when preparing the deuterated form of the compound of formula (I), or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents.
  • Deuterated reagents include, but are not limited to, deuterated borane and tri-deuterated.
  • Deuterated compounds can generally retain activity comparable to that of non-deuterated compounds, and when deuterated at certain specific sites, they can achieve better metabolic stability, thereby obtaining certain therapeutic advantages.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted with a corresponding number of substituents.
  • substituents Those skilled in the art can determine possible or impossible substitutions (through experiment or theory) without making too much effort.
  • an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present disclosure, which is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the salt can be prepared separately during the final isolation and purification of the compound, or by reacting a suitable group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases, such as ammonia.
  • Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids as well as organic acids.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, and depends on the age and general conditions of the recipient, as well as the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • pharmaceutically acceptable refers to these compounds, materials, compositions and/or dosage forms, within the scope of reasonable medical judgment, suitable for contact with patient tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or Other problems or complications have a reasonable benefit/risk ratio and are effective for the intended use.
  • the compounds of the present disclosure may also include isotopic derivatives thereof.
  • isotopic derivative refers to a compound that differs in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • replace hydrogen with "deuterium” or “tritium”, or replace fluorine with 18 F-fluorine label ( 18 F isotope), or enrich with 11 C-, 13 C-, or 14 C-
  • Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of diseases, or as tracers for pharmacodynamics, pharmacokinetics, or receptor studies.
  • the compound represented by the general formula (IV) of the present disclosure or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture form or
  • the preparation method of medicinal salt includes the following steps:
  • R w is an amino protecting group; preferably tert-butoxycarbonyl
  • R 10 is a hydrogen atom
  • R 1 , R 2 , R 6 , R 9 , Y, V, T, ring A, G 1 , n, and q are as defined in the general formula (IV).
  • the reagents that provide acidic conditions in the above synthesis scheme include but are not limited to 1,4-dioxane solution of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride, formic acid, acetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluene methanesulfonate Acid, Me 3 SiCl and TMSOTf; preferably trifluoroacetic acid.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvents used include but are not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, Dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the method of its pharmaceutically acceptable salt includes:
  • the compound of the general formula (IIcc-1A) is subjected to the removal of the hydroxyl protecting group R h under basic conditions to obtain the compound of the general formula (IIcc-1),
  • R h is a hydroxyl protecting group
  • G 1 , Q, R 2 and q are as defined in the compound of general formula (IIcc-1).
  • the reagents that provide basic conditions in the above synthesis scheme include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, and diisopropylamine.
  • Lithium propylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide, the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, potassium carbonate or cesium carbonate, hydrogen Sodium oxide, lithium hydroxide and potassium hydroxide; lithium hydroxide is preferred.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvents used include but are not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, Dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the measurement of NMR is with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument or Bruker AVANCE NEO 500M, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) ,
  • the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • HPLC High-performance liquid chromatography analysis uses Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD and Waters HPLC e2695-2489 high pressure liquid chromatograph.
  • HPLC preparation uses Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized using or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Darui Chemicals and other companies.
  • reaction can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the microwave reaction uses the CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used in the purification of the compound, and the developing reagent system of thin layer chromatography include: A: Dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine and Adjust with alkaline or acidic reagents such as acetic acid.
  • TLC thin layer chromatography
  • Boc is tert-butoxycarbonyl
  • reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with dichloromethane, transferred to a round-bottom flask, concentrated and spin-dried, and pumped to dryness by an oil pump to obtain the title compound 5b (151.7 mg, 0.44 mmol), which was directly used for the next reaction.
  • reaction solution was slowly dropped into 15 mL of stirring ice water, extracted with ethyl acetate (10ml*3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and purified by column chromatography using the developing solvent system A to obtain the title compound 9b (550 mg), yield: 77.17%.
  • AKT1 Invitrogen, P2999
  • AKT2 Invitrogen, PV3184
  • AKT3 Invitrogen, PV3185
  • KinEASE-STK S3 kit Cisbio, 62ST3PEC
  • DMSO DMSO to dilute the compound to be tested in a 3-fold gradient starting from 500 ⁇ M, with a total of 11 concentration points.
  • the 5 ⁇ buffer in the kit was diluted to 1 ⁇ buffer, and DTT (Sigma, 43816-10ML) and MgCl 2 were added to make the buffer contain 1 mM DTT and 5 mM MgCl 2 .
  • the compound was diluted 20 times with 1 ⁇ buffer for use.
  • ATP Invitrogen, PV3227
  • S3-biotin in the kit with 1 ⁇ buffer to obtain a substrate ATP mixture solution for use.
  • 2 ⁇ L of enzyme solution and 4 ⁇ L of compound solution were added to each well, incubated at room temperature for 30 minutes, and then 4 ⁇ L of ATP and S3-biotin mixture solution were added, and incubated at room temperature for 90 minutes.
  • the conditions of the AKT1 enzyme reaction are as follows: the final concentration of enzyme is 2nM, the final concentration of ATP is 10 ⁇ M, and the final concentration of S3-biotin is 2 ⁇ M.
  • the conditions for the AKT2 enzyme reaction are as follows: the final concentration of enzyme is 5nM, the final concentration of ATP is 10 ⁇ M, and the final concentration of S3-biotin is 2 ⁇ M.
  • the conditions of the AKT3 enzyme reaction are as follows: the final concentration of enzyme is 0.4 nM, the final concentration of ATP is 45 ⁇ M, and the final concentration of S3-biotin is 2 ⁇ M.
  • the inhibitory activity of the compounds of the present disclosure on the AKT1/AKT2/AKT3 enzyme can be determined by the above test, and the measured IC 50 value is shown in Table 1.
  • Table 1 Compound IC50 value for the disclosure AKT1 / AKT2 / AKT3 inhibition of the IC.
  • the compound of the present disclosure has a good inhibitory effect on AKT1/AKT2/AKT3 enzymes.
  • the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentration in the plasma of nude mice at different times after the test compound was administered to the nude mice by gavage (i.g.).
  • the pharmacokinetic behavior of the compound of the present disclosure in nude mice was studied, and its pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • mice Female, were divided into 2 groups, purchased from Weitong Lihua Experimental Animal Co., Ltd.
  • Nude mice were administered intragastrically, the dosage was 50mg/kg or 100mg/kg, and the dosage was 0.2mL/10g.
  • Nude mice were intragastrically administered the test compound, and 0.1 mL of blood was collected at 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0, 24.0 hours before and after the administration, and placed in an EDTA-K2 anticoagulation tube at 10,000 rpm Centrifuge for 1 min (4°C), separate plasma within 1 hour, and store at -20°C for testing. The process from blood collection to centrifugation was operated under ice bath conditions.
  • the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentration in plasma at different times after the rats were injected (i.v.) with the test compound. To study the pharmacokinetic behavior of the compound of the present disclosure in rats and evaluate its pharmacokinetic characteristics.
  • Rats are administered by injection, the dosage is 1 mg/kg, and the dosage is 5 mL/kg.
  • Rats were injected with the test compound, and 0.2 mL of blood was collected from the orbit before and 5 min, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 11.0, 24.0 hours after the administration, and placed in an EDTA-K2 anticoagulation test tube. Centrifuge at 10,000 rpm for 1 min (4°C), separate plasma within 1 hour, and store at -20°C for testing. The process from blood collection to centrifugation was operated under ice bath conditions.

Abstract

一种通式(I)所示的稠合二环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。通式(I)中各基团的定义如说明书中所定义。

Description

稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的稠合二环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。
在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5–biphosphate，PIP2)磷酸化，形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。
AKT酶有3个亚型(AKT1、AKT2和AKT3)，在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。
针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。
2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)和前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。
已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000001
其中：
Q为式(Qa)或(Qb)的基团：
Figure PCTCN2021081033-appb-000002
V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2S(O)CH 2-、-CH 2S(O) 2CH 2-和-CH 2N(R a)CH 2-；
Y为N原子或CR 3；
T为CH或N原子；条件是Y为CR 3时，T为N原子；
R 0为-C(O)CHR 5R 6或-C(O)NHCHR 5R 6；
R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；
环A为5元杂环基、5元环烷基或5元杂芳基；
G 1选自CR 4或N原子；
R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、 氰基、氨基、-NR 7R 8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自氨基、-NR 7R 8、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R a选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自-NR 9R 10、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7和R 8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3、4或5。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)或通式(IIbb)或通式(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000003
其中：
G 2为CR 4或N原子；
Q、G 1、R 2、R 4和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(IIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa-1)或通式(IIaa-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000004
其中：
Q、G 1、R 2和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000005
其中：
t为0、1、2、3或4；
Q、G 1和R 2如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q为式(Qb)的基团:
Figure PCTCN2021081033-appb-000006
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异 构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-和-CH 2CH 2CH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中T为N原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V选自-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V为-CH 2CH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 1为CH或N原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 1为N原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)和通式(IIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 2为CR 4；R 4如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)和通式(IIcc-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 4为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其 可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)或通式(IIIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000007
其中：
Y、R 0、R 1、R 2、q和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)和通式(IIIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 0为-C(O)CHR 5R 6，R 5、R 6如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)和通式(IIIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 0为-C(O)CHR 5R 6，R 5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和-NR 9R 10中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；R 6为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 0为
Figure PCTCN2021081033-appb-000008
R 6为苯基，其中所述的苯基任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和C 1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10相同或不同，各自独立地为氢原子或C 1-6烷基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021081033-appb-000009
其中：
R 1、R 2、R 6、R 9、R 10、G 1、环A、Y、V、T、q和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中T为N原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V选自-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-；优选地，Y为N原子；T为N原子；V为-CH 2CH 2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 1为CH或N原子；优选地，G 1为N原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基；优选地，R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；更优选，R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和羟基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021081033-appb-000010
选自
Figure PCTCN2021081033-appb-000011
Figure PCTCN2021081033-appb-000012
G 1、R 2和q如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIcc)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2、3、4或5；通式(IIaa-1)、通式(IIbb)、通式(IIIaa)和通式(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3；通式(IIaa)和通式(IIaa-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)和通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1或2。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIbb)或通式(IIcc)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
Q选自式(Qa)或(Qb)的基团：
Figure PCTCN2021081033-appb-000013
V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-；Y为N原子；T为N原子；R 0为
Figure PCTCN2021081033-appb-000014
R 6为苯基，其中所述的苯基任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和C 1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10相同或不同，各自独立地为氢原子或C 1-6烷基；R 1为氢原子；G 1为CH或N原子；R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；q为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIaa-1)或通式(IIaa-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
Q选自式(Qa)或(Qb)的基团：
Figure PCTCN2021081033-appb-000015
V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-；Y为N原子；T为N原子；R 0为
Figure PCTCN2021081033-appb-000016
R 6为苯基，其中所述的苯基任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和C 1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10相同或不同，各自独立地为氢原子或C 1-6烷基；R 1为氢原子；G 1为CH或N原子；R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；q为0、1或2。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021081033-appb-000017
Figure PCTCN2021081033-appb-000018
Figure PCTCN2021081033-appb-000019
Figure PCTCN2021081033-appb-000020
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021081033-appb-000021
其中：
R w为氨基保护基；
R 1、R 2、R 6、R 9、G 1、环A、Y、V、T、n和q如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R w为叔丁氧羰基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021081033-appb-000022
选自
Figure PCTCN2021081033-appb-000023
R 2和q如通式(IV)中所定义；优选地，q为0、1或2。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021081033-appb-000024
Figure PCTCN2021081033-appb-000025
Figure PCTCN2021081033-appb-000026
其中Boc为叔丁氧羰基。
本公开的另一方面涉及一种通式(IIcc-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021081033-appb-000027
其中：
R h为羟基保护基；优选为对硝基苯甲酰基；
G 1、Q、R 2和t如通式(IIcc-1)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000028
通式(IIcc-1A)的化合物脱去羟基保护基R h，得到通式(IIcc-1)的化合物，
其中：
R h为羟基保护基；优选为对硝基苯甲酰基；
G 1、Q、R 2和t如通式(IIcc-1)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000029
通式(IVA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(IV)的化合物，
其中：
R w为氨基保护基；
R 10为氢原子；
R 1、R 2、R 6、R 9、Y、V、T、环A、G 1、n和q如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3(AKT pan)的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途；其中所述的疾病或病症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开还涉及一种抑制AKT1/2/3(AKT pan)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，优选地，为一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、 通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的疾病或病症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤；优选地，其用于治疗癌症。
本公开中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)、通式(IIIcc)、通式(IV)和表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗疾病或病症；其中所述的疾病或病症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
上述肿瘤、癌症、疾病或病症，优选地为AKT1/2/3介导的肿瘤、癌症、疾病或病症。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3- 二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基，更优选含有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、 氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基，更优选含有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000030
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000031
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000032
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000033
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000034
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000035
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000036
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000037
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000038
Figure PCTCN2021081033-appb-000039
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C 1-10烷基或芳基) 3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C 1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基或苯基取代的C 1-6烷基，最优选C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C 1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C 1-6烷基或C 6-10芳基)磺酰基；也可以是(C 1-6烷氧基或C 6-10芳基氧基)羰基。所述羟基保护基优选为对硝基苯甲酰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开还包括各种氘化形式的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)和通式(IIIcc)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的通式(I)、通式(IIaa)、通式(IIaa-1)、通式(IIaa-2)、通式(IIbb)、通式(IIcc)、通式(IIcc-1)、通式(IIIaa)、通式(IIIbb)和通式(IIIcc)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通 过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-， 13C-，或者 14C-富集的碳( 11C-， 13C-，或者 14C-碳标记； 11C-， 13C-，或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021081033-appb-000040
通式(IVA)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(IV)的化合物，
其中：
R w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
R 10为氢原子；
R 1、R 2、R 6、R 9、Y、V、T、环A、G 1、n和q如通式(IV)中所定义。
以上合成方案中提供酸性的条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、盐酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、甲酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me 3SiCl和TMSOTf；优选为三氟乙酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本公开通式(IIcc-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2021081033-appb-000041
通式(IIcc-1A)的化合物在碱性条件下，脱去羟基保护基R h，得到通式(IIcc-1)的化合物，
其中：
R h为羟基保护基；优选为
Figure PCTCN2021081033-appb-000042
G 1、Q、R 2和q如通式(IIcc-1)化合物中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选氢氧化锂。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买 自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
其中Boc为叔丁氧羰基。
实施例1
(S)-1-((1R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮1
Figure PCTCN2021081033-appb-000043
Figure PCTCN2021081033-appb-000044
第一步
(1R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1c
将4-氯吡咯并嘧啶1a(75mg，0.48mmol，毕得医药科技有限公司)，(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1b(100mg，0.48mmol，毕得医药科技有限公司)，N,N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)，溶于3mL乙醇中，加热至80℃搅拌反应14小时。冷至室温，减压浓缩，用柱层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物1c(110mg)，产率：70.8％。
MS m/z(ESI):330.4[M+1]
第二步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟乙酸盐1d
将化合物1c(38mg，0.09mmol)溶于3mL二氯甲烷溶剂中，加入0.5mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d(30mg)。
MS m/z(ESI):230.2[M+1]
第三步
((S)-(3-((1R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯1f
将化合物1d(51mg，100μmol)，(S)-3-((叔丁基氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸1e(50mg，100μmol，采用“J.Med.Chem.2012,55,8110-8127”公开的方法制备而得)，溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(36mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(87mg，0.67mmol)，搅拌反应2小时。反应液乙酸乙酯20mL稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物1f(35mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):553.1[M+1]
第四步
(S)-1-((1R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮1
将粗品化合物1f(35mg，63μmol)溶于3mL二氯甲烷溶剂中，加入0.5ml三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，制备纯化得到标题化合物1(15mg)，产率：52.3％。
MS m/z(ESI):453.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.13(d,1H),7.40-7.43(m,4H),7.14(d,1H),6.64(d,1H),4080-4.83(m,1H),4.53-4.56(m,2H),4.18-4.21(m,2H),3.50-3.52(m,1H)，2.88(d,1H),2.76-2.80(m,2H),2.14-2.18(m,1H),1.82-1.85(m,4H),1.05-1.08(m,6H)。
实施例2
4-((1R,5S)-8-(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮2
Figure PCTCN2021081033-appb-000045
第一步
(1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2b
将化合物1b(250mg，1.18mmol)，4-氯-5,5-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-酮2a(233mg，1.18mmol，毕得医药科技有限公司)，N,N-二异丙基乙胺(457mg，3.53mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，120℃搅拌过夜。冷至室温，减压浓缩，用柱层析色谱法以展开剂体系C纯化得到标题化合物2b(220mg)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1]
第二步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮2c
将化合物2b溶解于氯化氢二氧六环溶液(4M，5mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物2c，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):274.1[M+1]
第三步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯2d
将化合物2c(160mg，585μmol)，化合物1e(200mg，585μmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(334mg,878μmol)，三乙胺(237mg，2.34mmol)，搅拌反应过夜。反应液乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物2d(130mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):597.1[M+1]
第四步
4-((1R,5S)-8-(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮2
将粗品化合物2d溶解于乙酸乙酯(2mL)，室温搅拌下滴加氯化氢二氧六环溶液(4M，5mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，制备纯化得到标题化合物2(30mg)，产率：27.7％。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD):δ8.21(d,1H),7.41-7.35(m,4H),4.83-4.82(m,1H),4.56-4.43(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.17-4.09(m,1H),3.90-3.87(m,1H),2.99-2.97(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.51-1.50(m,2H),1.41(s,2H),1.32(s,2H),1.13-1.09(m,6H)。
实施例3
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-((1R,5S)-3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]丙烷-1-酮3
Figure PCTCN2021081033-appb-000046
Figure PCTCN2021081033-appb-000047
第一步
(1R,5S)-3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯3b
将化合物1b(254mg，1.20mmol)，4-氯-5-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶3a(200mg，1.19mmol，药明康德新药开发有限公司)，N,N-二异丙基乙胺(462mg,3.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，80℃搅拌过夜。冷至室温，减压浓缩，柱层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物3b(220mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):344.2[M+1]
第二步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3c
将化合物3b(250mg，728μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(415mg，3.64mmol)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物3c(177mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):244.1[M+1]
第三步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯3d
将化合物3c(177mg，727μmol)，化合物1e(331mg，726μmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(256mg，1.09mmol)，N,N-二异丙基乙胺(282mg，2.18mmol)，室温反应2小时。反应液乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物3d(200mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):567.1[M+1]
第四步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-((1R,5S)-3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]丙烷-1-酮3
将粗品化合物3d(200mg，353μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(201mg，1.76mmol)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，制备纯化得到标题化合物3(5mg)，产率：3.0％。
MS m/z(ESI):467.1[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD):δ8.16-8.09(d,1H),7.48-7.27(m,4H),6.99-6.93(d,1H), 4.83-4.79(m,1H),4.42-4.25(m,3H),3.78-3.75(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.17(s,3H),2.04-1.66(m,4H),1.37-1.27(m,6H)。
实施例4
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((1R,5S)-3-((5R,7R)-7-羟基-5甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮4
Figure PCTCN2021081033-appb-000048
第一步
(1R,5S)-3-((5R,7R)-5-甲基-7-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯4b
将化合物1b(130mg，0.61mmol,药明康德)溶于异丙醇(10mL)中，室温下加入4a(204mg，0.61mmol，采用专利申请“CN104876921A”中说明书第51页的公开方法制备得到)和二异丙基乙基胺(227mg，2.14mmol)，80℃反应24小时。将 反应液冷却至室温，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4b(152mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI):510.2[M+1] +
第二步
(5R,7R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯4c
将化合物4b(190mg，0.37mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温反应1小时，将反应液浓缩后，得到标题化合物4c(152mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):410.1[M+1] +
第三步
(5R,7R)-4-((1R,5S)-8-((S)-3-(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯4d
将化合物4c(152mg，0.37mmol)溶于N,N‘-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1e(127mg，0.37mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(183mg，0.48mmol)，二异丙基乙基胺(168mg，1.30mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4d(270mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):733.1[M+1] +
第四步
(5R,7R)-4-((1R,5S)-8-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯4e
将化合物4d(270mg，0.37mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温反应1小时，将反应液浓缩后，得到标题化合物4e(230mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):633.1[M+1] +
第五步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((1R,5S)-3-((5R,7R)-7-羟基-5甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮4
将化合物4e(230mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(8mL)的混合溶剂，加入氢氧化锂(43.3mg，1.81mmol)，室温搅拌反应1小时，加入水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩。残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物4(150mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):484.2[M+1] +
1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ8.41-8.55(m,1H),7.25-7.38(m,4H),5.06-5.16(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.10-4.51(m,3H),3.76-3.97(m,2H),3.12-3.49(m,3H),2.71-2.96(m,3H),1.98-2.27(m,3H),1.53-1.90(m,4H),1.00-1.21(m,9H).
实施例5
(2S)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮5
Figure PCTCN2021081033-appb-000049
第一步
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯5b
将3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯5a(100mg，0.44mmol，药明康德)溶于乙醇(2.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(143mg，1.1mmol)和4-氯吡咯并嘧啶1a(81.5mg，0.53mmol)，反应混合物于封管内80℃反应过夜。反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，转移至圆底烧瓶内，浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物5b(151.7mg，0.44mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):344.1[M+1] +。
第二步
4-(3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5c
将化合物5b(151.7mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.9mL)，室温反应2.5小时。浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物5c(102mg，0.42mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):244.1[M+1] +。
第三步
叔丁基((2S)-3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸酯5d
将化合物1e(110mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(145.7mg，1.13mmol)，化合物5c(102mg，0.42mmol)和O-(7-氮杂苯三唑-1-基)–N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(183.7mg，0.48mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物5d(82mg，0.14mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):567.3[M+1] +。
第四步
(2S)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮5
将化合物5d(82mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.3mL)，室温反应2.5小时。浓缩旋干，油泵抽干，用少量甲醇溶解后送制备色谱纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物5(8mg)，产率：12％。
MS m/z(ESI):467.2[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ8.14(d,1H),7.38-7.47(m,4H),7.14(dd,1H),6.64(dd,1H),4.47-4.92(m,2H),4.18-4.34(m,2H),3.43-3.57(m,3H),2.95-3.34(m,2H),1.89-2.37(m,4H),1.52-1.55(m,1H),1.28-1.34(m,2H),1.22(d,6H)。
实施例6
(2S)-1-(7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮6
Figure PCTCN2021081033-appb-000050
第一步
9-((S)-3-(异丙基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酰基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯6b
将3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯6a(67mg，293.49μmol，南京药石)，(S)-3-((叔丁基氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸1e(100mg，292.54μmol，采用“J.Med.Chem.2012,55,8110-8127”公开的方法制备而得)，溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(166mg，436.58μmol)，三乙胺(88mg，869.65μmol)，搅拌反应2小时。反应液乙酸乙酯20mL稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物6b(160mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):552.9[M+1]。
第二步
(2S)-1-(3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮6c
将化合物6b(160mg，289.80umol)溶于3mL乙酸乙酯溶剂中，加入2mL盐酸二氧六环溶液(4mol/L)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物6c(100mg)。
MS m/z(ESI):352.9[M+1]。
第三步
(2S)-1-(7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮6
将4-氯吡咯并嘧啶1a(50mg，325.58μmol，毕得医药科技有限公司)，化合物6c(100mg，287.03μmol)，N,N-二异丙基乙胺(111mg，858.84μmol)，溶于3mL乙醇中，加热至80℃搅拌反应14小时。冷至室温，减压浓缩，制备色谱纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)纯化得到标题化合物6(45mg)，产率：33.4％。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ8.14-8.09(d,1H),7.45-7.36(m,4H),7.15-7.10(d,1H),6.73-6.57(dd,1H),5.00-4.99(m,1H),4.72-4.52(m,2H),4.21-4.14(m,2H),4.03-3.50(m,6H)，2.85-2.75(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.35-1.12(m,7H)。
实施例7
(2S)-1-(9-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-丙烷-1-酮7
Figure PCTCN2021081033-appb-000051
Figure PCTCN2021081033-appb-000052
第一步
9-(7-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯7c
向15mL封管内依次加入4-氯-7-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶7a(179mg，0.63mmol，AK试剂公司)，3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯7b(125mg，0.55mmol，药明康德)，叔丁醇钠(158mg，1.64mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(75.3mg，0.082mmol，Frontier试剂公司)和2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯(65mg，0.16mmol，上海毕得医药科技有限公司)，接着加入1,4-二氧六环(3.5mL)，反应混合物立即用氩气置换反应体系3次，110℃氩气保护下反应过夜。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，浓缩旋干，用柱层析以洗脱剂体系(PE/EA＝1.5:1)纯化得到目标化合物7c(57mg，22％)。
MS m/z(ESI):476.2[M+1] +。
第二步
9-(7-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷7d
将化合物7c溶于二氯甲烷(1mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.24mL)，室温反应2.5小时。浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物7d(45.1mg，0.12mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):376.2[M+1] +。
第三步
((2S)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(9-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)丙基)(异丙基)氨基甲酸 叔丁酯7e
将化合物1e(47mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(51.2mg，0.40mmol)，化合物7d(45.1mg，0.12mmol)和O-(7-氮杂苯三唑-1-基)–N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(68.4mg，0.18mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物7e(83.9mg，0.12mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):699.1[M+1] +。
第四步
(2S)-2-(4-氯苯基)-1-(9-(7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮7f
将化合物7e(83.9mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，反应混合物于室温下搅拌过夜。浓缩旋干，油泵抽干，得到标题化合物7f(59.9mg，0.12mmol)，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):499.1[M+1] +。
第五步
(2S)-1-(9-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-丙烷-1-酮7
将化合物7f(59.9mg，0.12mmol)溶于水(1mL)和乙醇(5mL)中，加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩旋除部分溶剂，向残余物中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩旋干，用少量甲醇溶解后送制备色谱纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物7(30mg)，产率：53％。MS m/z(ESI):469.1[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ8.09(d,1H),7.17-7.30(m,4H),7.08(d,1H),6.47(t,1H),4.52-4.78(m,3H),4.17-4.26(m,1H),3.87-4.05(m,3H),3.67-3.70(m,1H),3.44(dd,1H),3.16-3.25(m,2H),2.72-2.80(m,1H),2.63-2.71(m,2H),1.22(d,6H)。
实施例8
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((1R,5S)-3-((5R,7R)-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮8
Figure PCTCN2021081033-appb-000053
第一步
(5R,7S)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-醇8a
将化合物4b(1.0g，2.996mmol采用专利申请“CN104876921A”中说明书第51页的公开方法制备得到)溶于四氢呋喃(10mL)，室温加入氢氧化锂(180mg，7.516mmol)和水(2mL)，反应液室温搅拌1小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8a(430mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI):185.0[M+1] +。
第二步
(5R,7R)-4-氯-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶8b
将化合物8a(430mg，2.329mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，干冰浴冷却至-20℃，N 2保护，滴加二乙胺基三氟化硫(1.12g，6.948mmol),滴加完毕-20℃搅拌1小时，缓慢升至室温搅拌2小时，加入氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8b(280mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI):187.0[M+1] +。
第三步
(1R,5S)-3-((5R,7R)-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯8c
将化合物1b(115mg，0.541mmol，药明康德)溶于正丁醇(5mL)中，室温下加入8b(100mg，0.535mmol)和二异丙基乙基胺(208mg，1.612mmol)，80℃反应24小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8c(160mg)，产率：82％。MS m/z(ESI):364.0[M+1] +。
第四步
(5R,7R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶8d
将化合物8c(160mg，0.441mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温反应1小时，将反应液浓缩后，得到标题化合物8d(80mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):264.0[M+1] +。
第五步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-((5R,7R)-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯8e
将化合物8d(80mg，0.267mmol)溶于N,N‘-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1e(92mg，0.341mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(102mg，0.268mmol)，二异丙基乙基胺(103mg，0.798mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8e(100mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):588.1[M+1] +。
第六步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((1R,5S)-3-((5R,7R)-7-氟-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-酮8
将化合物8e(100mg，0.17mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温反应3小时，将反应液浓缩后，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物8(30mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI):487.0[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ8.42-8.48(m,1H),7.34-7.43(m,4H),5.76-5.92(m,1H),4.88-4.94(m,1H),4.79-4.83(m,1H),4.62-4.769(m,1H),4.40-4.51(m,2H),3.69-3.71(m,1H),3.49-3.53(m,1H),2.82-2.92(m,3H),2.38-2.42(m,1H),2.09-2.25(m,2H),1.52-1.92(m,3H),1.25-1.29(m,2H),1.16-1.23(m,6H),0.93-0.99(m,2H)。
实施例9
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-((1R,5S)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙烷-1-酮9
Figure PCTCN2021081033-appb-000054
第一步
4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9b
将4-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9a(400mg，2.4009mmol，毕得医药科技有限公司)溶解于干燥N,N‘-二甲基甲酰胺(8mL，阿达玛斯)，氮气保护下搅拌下冷却到0℃，加入氢化钠(105.6mg，2.6403mmol，60％纯度，国药)，继续搅拌10分钟，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(440.3mg，2.6409mmol，468.4043uL，国药)，自然升温到室温搅拌1小时，TLC跟踪检测反应完全。将反应液缓慢滴入15mL搅拌中的冰水，用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤浓缩，柱层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物9b(550mg)，产率：77.17％。
MS m/z(ESI):297.2[M+1]。
第二步
(1R,5S)-3-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9c
在干燥的充满氮气的微波管中加入化合物9b(470mg，1.5832mmol)，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉基](3-氯吡啶)二氯化钯(107.9m，158.3334μmol，梯希爱)，化合物1b(336.1mg，1.5832mmol)，氮气置换体系中气体，加入1,4-二氧六环(4.7mL，国药集团)，二(三甲基硅基)氨基锂(3M，1.0554mL，百灵威)，微波90℃反应30分钟。浓缩，柱层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物9c(374mg)，产率：49.98％。
MS m/z(ESI):473.2[M+1]。
第三步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9d
将化合物9c(374mg，791.2095μmol)溶于二氯甲烷(6mL，国药集团)中，加入三氟乙酸(1.35g，11.87mmol，国药集团)，室温搅拌过夜，反应液减压浓缩，得到中间态化合物，加入5ml甲醇和1.5g碳酸钠，继续搅拌3小时，过滤，滤液经过减压浓缩得到粗品，柱层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物9d(191mg)，产率：99.6％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]。
第四步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯9e
将化合物9d(191mg，788μmol)，化合物1e(269.4mg，788μmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(389.6mg，1.02mmol，韶远)，三乙胺(239.3mg，2.36mmol，国药)，室温反应过夜。反应液乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物9e(446mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):567.1[M+1]。
第五步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-((1R,5S)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙烷-1-酮9
将粗品化合物9e(446mg，787.8μmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢/二氧六环溶液(6mL，4M，24mmol，安耐吉)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Boston色谱柱:Phlex，Prep C18 5um 30*150mm；流动相:A-水(10mmol NH 3HCO 3)：B-乙腈35-55％B，流速：30mL/min，柱温:室温)到标题化合物9(30mg)，产率：8.2％。
MS m/z(ESI):467.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD):δ7.89-7.87(dd,1H),7.44-7.40(m,3H),7.30-7.29(d,1H),7.01-6.99(d,1H),6.58-6.44(dd,1H),4.42-4.41(m,1H),4.33-3.94(m,5H),3.88-3.68(m,2H),3.26-3.23(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.52(s,2H),2.41(s,1H),1.95-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.57-1.54(m,1H)，1.43-1.35(m,2H)，1.21-1.12(m,6H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶学实验评价
以下方法用来测定本公开化合物在体外对AKT1/AKT2/AKT3激酶活性的抑制作用。实验方法简述如下：
AKT1(Invitrogen，P2999)、AKT2(Invitrogen，PV3184)和AKT3(Invitrogen，PV3185)的酶活性使用KinEASE-STK S3试剂盒(Cisbio，62ST3PEC)测定。首先用DMSO将待测化合物从500μM开始进行3倍梯度稀释，共11个浓度点。将试剂盒中的5×缓冲液稀释成1×缓冲液，并加入DTT(Sigma，43816-10ML)和MgCl 2，使缓冲液中含1mM DTT和5mM MgCl 2。用1×缓冲液将化合物稀释20倍待用。用1×缓冲液稀释AKT1/AKT2/AKT3激酶得到酶溶液。用1×缓冲液稀释ATP(Invitrogen，PV3227)和试剂盒中的S3-生物素(S3-biotin)得到底物ATP混合物溶液待用。在384孔板(Corning，4513)中每孔加入2μL酶溶液和4μL化合物溶液，室温孵育30分钟，再加入4μL ATP和S3-生物素混合物溶液，室温孵育90分钟。AKT1酶反应的条件为，酶终浓度为2nM，ATP终浓度为10μM，S3-生物素终浓度为2μM。AKT2酶反应的条件为，酶终浓度为5nM，ATP终浓度为10μM，S3-生物素终浓度为2μM。AKT3酶反应的条件为，酶终浓度为0.4nM，ATP终浓度为45μM，S3-生物素终浓度为2μM。使用试剂盒中的检测缓冲液(detection buffer)稀释S3-穴状化合物(S3-cryptate)和链霉亲和素-XL665(Streptavidin-XL665)配制成检测溶液。孵育后，每孔加入10μL检测溶液，S3-穴状化合物终浓度为储备液稀释200倍，链霉亲和素-XL665的终浓度为125nM。室温孵育60分钟，使用多功能微孔板检测仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)的HTRF模块读取337nm激发，650nm和620nm发射的信号值，读数的比值乘以10000得到比值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和比值绘制量效曲线，并计算化合物抑制活性的IC 50值。
实验数据
本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表1。
表1本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶抑制的IC 50值。
Figure PCTCN2021081033-appb-000055
结论：本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。
本公开化合物的药代动力学测试
本公开化合物的裸鼠药代动力学测试
1、摘要
以Balb/c裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了裸鼠灌胃(i.g.)给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例2和实施例4。
2.2试验动物
Balb/c裸鼠18只，雌性，分为2组，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，在化合物里加入99.8％(0.5％甲基纤维素)，然后加入0.2％吐温超声，配置成混悬溶液，搅拌给药。
2.4给药
裸鼠灌胃给药，给药剂量分别为50mg/kg或100mg/kg，给药体积均为0.2mL/10g。
3、操作
裸鼠灌胃给药待测化合物，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物灌胃给药后裸鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的裸鼠血浆20μL，加入内标溶液(喜树碱100ng/ml)50μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表2本公开化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2021081033-appb-000056
结论：本公开化合物的药代吸收好，且随着剂量增加，药代吸收也相应增加。
本公开化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠注射(i.v.)给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例2和实施例4。
2.2试验动物
SD大鼠8只，雌雄各半，分为2组，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成澄明溶液。
2.4给药
大鼠注射给药，给药剂量分别为1mg/kg，给药体积均为5mL/kg。
3、操作
大鼠注射给药待测化合物，于给药前及给药后5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物注射给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液(喜树碱100ng/ml)50μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表3本公开化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2021081033-appb-000057
结论：本公开化合物的药代好。

Claims (27)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100001
    其中：
    Q为式(Qa)或(Qb)的基团：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100002
    V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2SCH 2-、-CH 2S(O)CH 2-、-CH 2S(O) 2CH 2-和-CH 2N(R a)CH 2-；
    Y为N原子或CR 3；
    T为CH或N原子；条件是Y为CR 3时，T为N原子；
    R 0为-C(O)CHR 5R 6或-C(O)NHCHR 5R 6；
    R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；
    环A为5元杂环基、5元环烷基或5元杂芳基；
    G 1选自CR 4或N原子；
    R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-NR 7R 8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自氨基、-NR 7R 8、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R a选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、 氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自-NR 9R 10、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7和R 8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    n为0、1、2、3或4；且
    q为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)或通式(IIbb)或通式(IIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100003
    其中：
    G 2为CR 4或N原子；
    Q、G 1、R 2、R 4和q如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIcc-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100004
    其中：
    t为0、1、2、3或4；
    Q、G 1和R 2如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q为式(Qb)的基团：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100005
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中V选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-；优选选自-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-和-CH 2CH 2CH 2-。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中T为N原子。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V选自-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-和-CH 2OCH 2-；优选地，Y为N原子；T为N原子；V为-CH 2CH 2-。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 1为CH或N原子，优选为N原子。
  9. 根据权利要求2、4至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其 可药用的盐，其中G 2为CR 4；R 4如权利要求2中所定义。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 4为氢原子。
  11. 根据权利要求1、2和4至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)或通式(IIIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100006
    其中：
    Y、R 0、R 1、R 2、q和n如权利要求1中所定义。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 0为-C(O)CHR 5R 6，R 5和R 6如权利要求1中所定义；优选地，R 0为-C(O)CHR 5R 6，R 5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和-NR 9R 10中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；R 6为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
  13. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100007
    其中：
    R 1、R 2、R 6、R 9、R 10、G 1、环A、Y、V、T、q和n如权利要求1中所定义。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1为氢原子。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基；
    优选地，R 2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基。
  17. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100008
  18. 一种通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2021081033-appb-100009
    其中：
    R w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
    R 1、R 2、R 6、R 9、G 1、环A、Y、V、T、n和q如权利要求13中所定义。
  19. 根据权利要求18所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100010
  20. 一种通式(IIcc-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2021081033-appb-100011
    其中：
    R h为羟基保护基；优选为对硝基苯甲酰基；
    t为0、1、2、3或4；
    G 1、Q和R 2如权利要求3中所定义。
  21. 根据权利要求20所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为以下化合物：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100012
  22. 一种制备根据权利要求13所述的通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100013
    通式(IVA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(IV)的化合物，
    其中：
    R w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；
    R 10为氢原子；
    R 1、R 2、R 6、R 9、Y、V、T、环A、G 1、n和q如权利要求13中所定义。
  23. 一种制备根据权利要求3所述的通式(IIcc-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2021081033-appb-100014
    通式(IIcc-1A)的化合物脱去羟基保护基R h，得到通式(IIcc-1)的化合物，
    其中：
    R h为羟基保护基；优选为对硝基苯甲酰基；
    G 1、Q、R 2和t如权利要求3中所定义。
  24. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  25. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3(AKT pan)的药物中的用途。
  26. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；其中所述的肿瘤优选为癌症。
  27. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可 药用的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途；其中所述的疾病或病症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
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